章武二年夏六月的时候，东吴的陆逊在猇亭彝陵那儿把蜀兵打得大败。先主刘备就往白帝城奔逃，赵云带兵在那儿防守。这时候马良来了，看到大军已经战败，懊悔得不行，就把孔明之前说的话奏报给先主。先主叹了口气说：“朕要是早听丞相的话，就不会有今天的失败了！现在还有什么脸回成都去见群臣啊！”于是就传旨在白帝城驻扎，把馆驿改成了永安宫。有人来报告说冯习、张南、傅彤、程畿、沙摩柯这些人都因为国事死了，先主伤心极了。又有近臣上奏说：“黄权带着江北的兵，投降魏国去了。陛下可以把他的家属送到官府问罪。”先主却说：“黄权是被吴兵隔断在江北岸了，想回来也没路，不得已才投降魏国的：是朕对不起黄权，不是他对不起朕，何必给他的家属治罪呢？”还继续给他们发禄米来供养。
再说说黄权投降魏国之后，将领们带着他去见曹丕。曹丕就问：“你现在投降朕，是想效仿陈平、韩信吗？”黄权哭着上奏说：“臣受到蜀帝的大恩，待遇特别优厚，让臣在江北统领各军，结果被陆逊截断了归路。臣回蜀没路，投降吴又不行，所以才来投靠陛下。臣是个败军之将，能免死就很幸运了，哪敢去效仿古人呢！”曹丕听了特别高兴，就封黄权为镇南将军。黄权坚决推辞不受。忽然近臣来奏报说：“有细作从蜀中来，说蜀主把黄权的家属都杀光了。”黄权说：“臣和蜀主是真心相待的，他知道臣的本心，肯定不会杀臣的家人的。”曹丕觉得他说得有道理。
曹丕就问贾诩说：“朕想统一天下，是先攻打蜀呢？还是先攻打吴呢？”贾诩回答说：“刘备是个雄才大略的人，再加上诸葛亮很善于治理国家；东吴的孙权呢，能看清虚实，陆逊现在驻扎在险要的地方，又有江河湖泊做阻拦，都很难一下子谋划攻打。依臣看来，在将领之中，没有能比得上孙权、刘备的对手。就算陛下您带着天威去攻打，也看不到有万无一失的形势啊。只能保持防守，等着这两个国家发生变故。”曹丕说：“朕已经派三路大军去讨伐东吴了，怎么会打不赢呢？”尚书刘晔说：“最近东吴的陆逊刚刚打败了七十万蜀兵，东吴上下齐心，又有江河湖泊的阻碍，不能一下子制服他们，陆逊很有智谋，肯定有准备。”曹丕就问：“你之前劝朕攻打东吴，现在又劝阻，这是为什么呢？”刘晔说：“情况不一样了啊。以前东吴多次被蜀打败，他们的气势受到挫折，所以可以攻打；现在他们已经大获全胜，锐气十足，不能去攻打了。”曹丕说：“朕已经决定了，你就别再说了。”于是就带着御林军亲自去接应三路兵马。早就有哨马报告说东吴已经有准备了：让吕范带兵抵抗曹休，诸葛瑾带兵在南郡抵抗曹真，朱桓带兵在濡须抵抗曹仁。刘晔说：“既然他们已经有准备了，去了恐怕也没什么好处。”曹丕不听，带兵就走了。
吴将朱桓，才二十七岁，特别有胆略，孙权很喜欢他。当时他在濡须督军，听说曹仁带着大军去攻打羡溪，朱桓就把所有的兵都派去防守羡溪了，只留下五千骑兵守城。忽然有人报告说曹仁命令大将常雕和诸葛虔、王双，带着五万精兵朝着濡须城飞奔而来。众军都有点害怕。朱桓按着剑说：“胜负的关键在于将领，不在兵的多少。兵法上说：客场作战的兵是主场作战兵的两倍，主场作战的兵还能战胜客场作战的兵呢。现在曹仁千里迢迢地赶来，人困马乏的。我和你们一起占据这座高城，南边靠着大江，北边靠着山险，以逸待劳，以主待客：这是百战百胜的形势啊。就算曹丕自己来，都不值得担心，何况是曹仁这些人呢！”于是就传令，让众军放倒军旗，停止敲鼓，做出好像没有人防守的样子。
魏将先锋常雕，带着精兵来攻打濡须城，远远望去城上没有兵马。常雕就催着军队赶快前进，离城不远的时候，一声炮响，军旗都竖起来了。朱桓横着刀骑着马飞跑出来，朝着常雕就冲过去。没打三个回合，朱桓就一刀把常雕砍死在马下了。吴兵乘势冲杀一阵，魏兵大败，死了好多人。朱桓大胜，得到了好多军旗、兵器和战马。曹仁带兵随后赶到，却被从羡溪杀出来的吴兵打得大败而退，回去见到魏主，详细地奏报了大败的情况。曹丕大吃一惊。正在商议的时候，忽然探马报告说：“曹真、夏侯尚包围了南郡，被陆逊在里面设伏兵，诸葛瑾在外面设伏兵，内外夹攻，所以大败了。”话还没说完呢，又有探马报告说：“曹休也被吕范打败了。”曹丕听到三路兵败的消息，就叹了口气说：“朕不听贾诩、刘晔的话，果然有这样的失败！”当时正好是夏天，瘟疫流行，马步军十个里面死了六七个，于是就带兵回洛阳了。吴、魏两国从此就不和了。
先主在永安宫，生病卧床不起，病情越来越严重。到了章武三年夏四月的时候，先主知道自己的病已经蔓延到四肢了，又因为思念关、张二弟而哭泣，病就更重了，两眼昏花。他讨厌看到侍从的人，就把左右的人都呵斥退下，自己独自躺在龙榻上。忽然一阵阴风吹来，把灯吹得摇晃起来，灭了又亮，只见灯影下面，有两个人站着。先主生气地说：“朕心里正烦呢，叫你们都退下，为什么又来！”呵斥他们也不走。先主起身一看，上面的是云长，下面的是翼德。先主大吃一惊说：“二弟原来还在啊？”云长说：“臣等不是人，是鬼呢。上帝因为臣二人一生都不失信义，都命令我们做神了。哥哥和兄弟们相聚不远了。”先主就拉着他们大哭起来。忽然惊醒了，发现二弟不见了。就叫侍从进来问，当时正好是三更。先主叹着气说：“朕不久就要离开人世了！”于是就派人去成都，叫丞相诸葛亮、尚书令李严等人，连夜赶到永安宫，来听受遗命。孔明等人和先主的次子鲁王刘永、梁王刘理，来到永安宫拜见先主，留下太子刘禅守成都。
孔明到了永安宫，看到先主病危，急忙拜倒在龙榻下面。先主传旨，让孔明坐在龙榻旁边。先主摸着他的背说：“朕自从得到丞相，才有幸成就帝业；没想到朕见识浅薄，不听丞相的话，自己招致了失败。悔恨交加就生病了，快要死了。我的儿子很弱小，不得不把大事托付给你。”说完，泪流满面。孔明也哭着说：“希望陛下好好保重龙体，以符合天下人的期望！”先主用眼睛看了一圈，看到马良的弟弟马谡在旁边，就先让他退下。马谡出去后，先主对孔明说：“丞相觉得马谡的才能怎么样？”孔明说：“这个人也是当世的英才啊。”先主说：“不是这样的。朕看这个人，说话浮夸，不切实际，不能重用。丞相应该好好考察他。”吩咐完了，传旨把大臣们都召进殿里，拿了纸笔写了遗诏，递给孔明，还叹着气说：“朕没读过多少书，只知道个大概。圣人说：鸟快要死的时候，叫声很悲哀；人快要死的时候，说的话是善意的。朕本来想和你们一起消灭曹贼，共同扶持汉室；不幸中途就要分别了。麻烦丞相把诏书交给太子禅，让他不要当作平常的话。凡事更希望丞相教导他！”孔明等人哭着拜倒在地上说：“愿陛下好好休息龙体！臣等一定尽犬马之劳，来报答陛下的知遇之恩。”先主让内侍扶起孔明，一只手擦着眼泪，一只手握着他的手说：“朕现在就要死了，有几句心腹话要告诉你！”孔明说：“有什么圣谕呢？”先主哭着说：“你的才能比曹丕强十倍，一定能安邦定国，最终成就大事。如果我的儿子可以辅佐，就辅佐他；如果他没有才能，你可以自己做成都的主人。”孔明听完，浑身出汗，手足无措，哭着拜倒在地上说：“臣怎么敢不竭尽自己的力量，尽忠职守，一直到死呢！”说完，叩头都流血了。先主又请孔明坐在榻上，把鲁王刘永、梁王刘理叫到跟前，吩咐说：“你们都要记住朕的话：朕死之后，你们兄弟三人，都要像对待父亲一样对待丞相，不能怠慢。”说完，就让二王一起拜孔明。二王拜完，孔明说：“臣就算肝脑涂地，又怎么能报答知遇之恩呢！”先主又对众官说：“朕已经把孤儿托付给丞相了，让我的儿子像对待父亲一样对待他。你们都不能怠慢，不要辜负朕的期望。”又嘱咐赵云说：“朕和你在患难之中，一起走到现在，没想到要在这里分别。你要念在我们的旧交情上，早晚照顾我的儿子，不要辜负朕的话。”赵云哭着拜倒说：“臣怎么敢不尽犬马之劳呢！”先主又对众官说：“你们这些官员，朕不能一个一个地嘱咐了，希望你们都自己爱惜自己。”说完，就驾崩了，享年六十三岁。当时是章武三年夏四月二十四日。后来杜甫有诗感叹说：“蜀主窥吴向三峡，崩年亦在永安宫。翠华想像空山外，玉殿虚无野寺中。古庙杉松巢水鹤，岁时伏腊走村翁。武侯祠屋长邻近，一体君臣祭祀同。”
先主驾崩之后，文武百官没有不悲痛的。孔明带着众官护送先主的棺木回成都。太子刘禅出城迎接灵柩，把棺木安放在正殿里。举行哀悼仪式之后，打开遗诏宣读。诏书上说：“朕刚开始生病的时候，只是拉肚子；后来又生了其他的病，大概好不了了。朕听说人到了五十岁，就不算夭折了。现在朕已经六十多岁了，死了也没什么遗憾的。只是挂念你们兄弟。你们要努力啊！努力啊！不要因为坏事小就去做，也不要因为好事小就不去做。只有贤德，才能让人信服；你们的父亲德行浅薄，不值得效仿。你们和丞相一起做事，要像对待父亲一样对待他，不要懈怠！不要忘记！你们兄弟要努力追求显达。这是朕最后的嘱咐！最后的嘱咐！”群臣读完诏书。孔明说：“国家不能一天没有君主，请立太子为皇帝，来继承汉朝的正统。”于是就立太子刘禅为皇帝，改年号为建兴。加封诸葛亮为武乡侯，兼任益州牧。把先主葬在惠陵，谥号是昭烈皇帝。尊皇后吴氏为皇太后；追谥甘夫人为昭烈皇后，糜夫人也追谥为皇后。对群臣进行升官奖赏，大赦天下。
早就有魏军探听到这个消息，报告到中原。近臣奏报给魏主。曹丕特别高兴，说：“刘备已经死了，朕没什么可担心的了。为什么不趁着他们国家没有君主，起兵去攻打呢？”贾诩劝谏说：“刘备虽然死了，肯定把孤儿托付给诸葛亮了。诸葛亮感激刘备的知遇之恩，肯定会全心全意地扶持嗣主。陛下不能仓促地去攻打。”正在说话的时候，忽然有一个人从大臣的队列里勇敢地站出来说：“不趁着这个时候进兵，还等什么时候呢？”大家一看，原来是司马懿。曹丕特别高兴，就问司马懿有什么计策。司马懿说：“如果只派中原的兵，很难取胜。必须用五路大军，从四面夹攻，让诸葛亮首尾不能相顾，没办法救援，然后才能图谋。”曹丕就问是哪五路，司马懿说：“可以写一封信，派使者去辽东鲜卑国，见国王轲比能，用金银财宝贿赂他，让他发动辽西羌兵十万，先从陆路攻打西平关：这是一路。再写一封信派使者带着官职诰命和赏赐，直接到南蛮，见蛮王孟获，让他起兵十万，攻打益州、永昌、牂牁、越嶲四郡，从西川的南边进攻：这是二路。再派使者到东吴去交好，答应割让土地，让孙权起兵十万，攻打两川峡口，直接夺取涪城：这是三路。又可以派使者到降将孟达那里，发动上庸兵十万，向西攻打汉中：这是四路。然后任命大将军曹真为大都督，带兵十万，从京兆直接出阳平关攻打西川；这是五路。总共五十万大军，五路一起进军，诸葛亮就算有姜子牙的才能，又怎么能抵挡得住呢？”曹丕听了特别高兴，马上秘密地派遣四个能说会道的官员做使者前去；又任命曹真为大都督，领兵十万，直接去攻打阳平关。当时张辽等一班旧将，都已经被封为列侯，都在冀、徐、青和合淝等地，防守关津隘口，所以就不再调用了。
蜀汉后主刘禅自从即位以来，有很多旧臣生病去世了，这里就不详细说了。凡是朝廷的选拔制度、钱粮、诉讼等事务，都听诸葛丞相的裁决。当时后主还没有立皇后，孔明和群臣上奏说：“已故车骑将军张飞的女儿很贤惠，十七岁了，可以纳为正宫皇后。”后主就接纳了。
建兴元年秋八月的时候，忽然有边境的报告说：“魏国调了五路大军，来攻打西川；第一路，曹真为大都督，起兵十万，攻打阳平关；第二路，是反将孟达，发动上庸兵十万，侵犯汉中；第三路，是东吴孙权，起精兵十万，攻打峡口进入四川；第四路，是蛮王孟获，发动蛮兵十万，侵犯益州四郡；第五路，是番王轲比能，发动羌兵十万，侵犯西平关。这五路军马，特别厉害。”这个消息已经先报告给丞相了，丞相不知道为什么，好几天都不出来处理事务。后主听了大惊失色，马上差近侍带着圣旨，去宣召孔明入朝。使者去了半天，回来报告说：“丞相府的人说，丞相生病了，不出来。”后主更加慌张了；第二天，又命令黄门侍郎董允、谏议大夫杜琼，到丞相的卧榻前，报告这件大事。董、杜二人到了丞相府前，都进不去。杜琼就说：“先帝把孤儿托付给丞相，现在主上刚刚登上皇位，就被曹丕五路兵马侵犯边境，军情紧急，丞相为什么推说生病不出来呢？”过了好久，门吏传达丞相的命令，说：“病稍微好了点，明天早上到都堂议事。”董、杜二人叹息着回去了。第二天，很多官员又来到丞相府前等候。从早等到晚，又没看到丞相出来。官员们都惶惶不安，只好散去。杜琼进宫奏报后主说：“请陛下亲自到丞相府去问计。”后主就带着很多官员进宫，向皇太后启奏。太后听了大惊失色，说：“丞相为什么这样呢？这是辜负了先帝的委托啊！我应该亲自去。”董允上奏说：“娘娘不能轻易去。臣料想丞相肯定有高明的见解。先让主上先去。如果丞相怠慢了，再请娘娘到太庙中，召丞相来问也不迟。”太后就听从了他的建议。
第二天，后主亲自坐车到相府。门吏看到车驾来了，慌忙拜倒在地迎接。后主问：“丞相在哪里？”门吏说：“不知道在哪里。只有丞相的命令，挡住百官，不让随便进去。”后主就下车步行，独自走进第三道门，看到孔明独自靠着竹杖，在小池边看鱼。后主在后面站了好久，才慢慢地说：“丞相过得安乐吗？”孔明回头一看，是后主，急忙扔掉竹杖，拜倒在地说：“臣罪该万死！”后主扶起他，问：“现在曹丕分兵五路，侵犯边境，情况紧急，相父为什么不肯出府处理事务呢？”孔明大笑起来，扶着后主进入内室坐下，奏报说：“五路兵马到了，臣怎么会不知道呢，臣不是在看鱼，是在思考问题呢。”后主说：“那该怎么办呢？”孔明说：“羌王轲比能、蛮王孟获、反将孟达、魏将曹真；这四路兵马，臣已经都让他们退回去了。只有孙权这一路兵马，臣已经有了退兵的计策，但是需要一个能说会道的人做使者。因为还没有找到合适的人，所以正在仔细思考。陛下何必担心呢？”
后主听了，又惊又喜，说：“相父果然有鬼神都难以揣测的计谋啊！愿听退兵的策略。”孔明说：“先帝把陛下托付给臣，臣怎么敢有一点怠慢呢。成都的官员们，都不懂得兵法的精妙之处，就是要让人猜不到，怎么能泄露给别人呢？老臣早就知道西番国王轲比能带兵侵犯西平关；臣想马超他家世代都是西川人，向来很得羌人的民心，羌人把马超当作神威天将军呢。臣已经先派人星夜快马加鞭，送檄文让马超紧紧守住西平关，再埋伏四路奇兵，每天轮换，用这些兵力来抵御：这一路就不用担忧了。
还有南蛮孟获，他带兵侵犯四郡，臣也飞传檄文让魏延带领一军，一会儿从左边出去右边进来，一会儿从右边出去左边进来，用这个疑兵之计：蛮兵只靠着勇猛，他们心里多疑，如果看到疑兵，肯定不敢前进：这一路也不值得担忧了。
又知道孟达带兵出汉中；孟达和李严曾经是生死之交；臣回成都的时候，留李严守永安宫；臣已经写了一封信，就装作是李严的亲笔信，让人送给孟达；孟达肯定会推托生病不出兵，从而让军心懈怠：这一路同样不用担心了。
还知道曹真带兵侵犯阳平关；这个地方地势险峻，可以坚守，臣已经调赵云带领一军守住关隘，并不出去交战；曹真要是看到我军不出来，不久自己就会退兵了。这四路兵都没什么可忧虑的。臣还怕不能完全确保安全，又秘密调关兴、张苞两位将领，各自带领三万兵，驻扎在重要的地方，作为各路的救应。这些调兵遣将的事，都没有经过成都，所以没有人知道。
只有东吴这一路兵，不一定会行动：如果看到四路兵胜利了，川中形势危急，肯定会来攻打；要是四路兵不行，怎么会肯行动呢？臣料到孙权想着曹丕三路侵犯东吴的怨恨，肯定不会听他的话。虽然是这样，还需要一个能说会道的人，直接前往东吴，用利害关系说服他们，那就先让东吴退兵；那四路兵，还有什么可担心的呢？只是还没有找到能去说服东吴的人，所以臣才犹豫不决。哪里劳烦陛下亲自前来呢？”
后主说：“太后也想要来见相父。现在朕听了相父的话，就像刚从梦中醒来一样。还有什么可担心的呢！”
孔明和后主一起喝了几杯酒，然后送后主出府。众官员都围在门外，看到后主脸上有喜悦的神色。后主告别了孔明，坐上御车回朝廷了。众官员都疑惑不解。孔明看到官员之中，有一个人仰着头大笑，脸上也有喜悦的神色。孔明一看，原来是义阳新野人，姓邓，名芝，字伯苗，现在是户部尚书；是汉朝司马邓禹的后人。孔明偷偷让人留住邓芝。众官员都散了之后，孔明请邓芝到书院里，问邓芝说：“现在蜀、魏、吴三国鼎立，想要讨伐其中两国，统一中兴汉室，应该先攻打哪个国家呢？”邓芝说：“依我的愚见：魏国虽然是汉朝的逆贼，但是他们势力很大，很难一下子动摇，应该慢慢地谋划；现在主上刚刚登上皇位，民心还没有安定，应该和东吴联合，像嘴唇和牙齿一样互相依存，消除先帝时的旧怨，这才是长久之计啊。不知道丞相您的意思是怎样的呢？”孔明大笑说：“我已经想了很久了，只是还没有找到合适的人。今天才找到啊！”邓芝说：“丞相想要这个人做什么呢？”孔明说：“我想要派人去和东吴结交联盟。您既然能明白这个意思，肯定能够不辱使命。出使东吴的任务，非您不可。”邓芝说：“我才能浅薄，智慧不够，恐怕不能担当这个任务。”孔明说：“我明天奏明天子，就请伯苗您走一趟，千万不要推辞。”邓芝答应之后就退下了。到了第二天，孔明奏准后主，差遣邓芝前往东吴去游说。邓芝拜别之后，就向着东吴出发了。正是：吴人方见干戈息，蜀使还将玉帛通。至于邓芝这一去结果如何，那就得看下文分解了。